化學藥品溶出度方法研究

溶出度（Dissolution r ate）也稱溶出速率，是指在規定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗（Dissolution test），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標準，能有效區分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質量控制必檢項目之一。

一般認為，難溶性（一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質量標準中必須設定溶出度檢查項。另外固體制劑的處方篩選及生產工藝流程制訂過程中，也需對所開發劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗法應是在不同時間、地點對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達到試驗結果具有良好的重現性。為了達到以上目的，必須對溶出度測定試驗進行全面充分的研究。

溶出度研究試驗主要包括以下內容：（1）溶出介質的選擇，（2）溶出介質體積的選擇，（3）溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，（4）轉速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗證，（6） 溶出度均一性試驗（批內），（7）重現性試驗（批間）等。

近來在新藥審評中發現，部分研究單位在進行溶出度研究時存在一些問題，主要表現在溶出度研究資料過于簡單或溶出度研究內容不夠全面。現予以具體分析，希望能對溶出度研究有一定的幫助。

1、溶出介質的選擇：通常情況下，溶出介質水，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；若介質中加適量有機溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基*（0.5%以下）等，應有文獻依據，并盡量選用低濃度，必要時應做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質中的溶出曲線（通常應測定至藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質。在一些申報資料中，僅簡單地通過比較主藥在各介質中的溶解度來選擇溶出介質；還有一些品種在采用加有表面活性劑、有機溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質時，沒有提供充分的試驗數據，難以說明介質選擇的合理性。

2、溶出介質的體積選擇：溶出介質的體積需使藥物符合漏槽條件，一般一個劑量單位以溶劑900ml或1000ml為zui普遍，規格較小時也可使用常用體積的1/2～3/4。為了滿足某些特殊制劑的要求，中國藥典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度測定法第三法），小杯法常用體積為100～250ml。一些申報資料中， 部分品種特別是規格較小的品種，為滿足在溶出量測定時藥物濃度的需要，在測定溶出度時，將兩粒或數粒片劑或膠囊投入1個溶出杯中，這種溶出度試驗法是不可行的。因為此時的溶出度測定已是數粒片劑或膠囊的平均溶出度，并沒有客觀地反映出每粒片劑或膠囊的溶出情況。通常小劑量藥物的藥效或毒性一般都較高，采用以上方法是不能保證藥品的有效性和安全性的，應提請研究者加以注意。

3、轉籃法與槳法的選擇：一般情況下，片劑多選擇槳法，轉籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應進行兩種方法的對比試驗，以確定*方法。

4、轉速的選擇：目前，各國藥典中收載的溶出度測定方法中的轉速，大部分在50～100轉/分。轉籃法以100轉/分為主；槳法以50轉/分為主。一般認為槳法50轉/分相當于轉籃法100轉/分。轉速的設置與具體品種有關，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉速的增加而增大。轉速過快，可能會導致對不同制劑溶出行為的區分能力差，所以不推薦選擇過高轉速。轉速的選擇應以能區分不同處方和生產工藝的產品為宜，如確實需要選擇高轉速，應進行充分的驗證。

5 、溶出度測定方法的驗證：方法學驗證內容與含量測定基本相同，應進行專屬性試驗（輔料、膠囊殼的干擾試驗）、線性試驗、回收率試驗、溶液穩定性試驗等。應該注意的是，在方法學驗證中，試驗所用的溶媒應為溶出介質，即應考查輔料、膠囊殼在溶出介質中的干擾，藥物在溶出介質中的線性、回收率及穩定性等。在一些申報資料中，或者方法學驗證內容不全面，或者雖進行了驗證，但所有試驗不是在溶出介質中進行的，使審評人員難以判斷溶出度方法的可行性。

6、 取樣點和限度的確定：通過溶出度均一性試驗（考察同一批樣品的溶出曲線）和重現性試驗（考察至少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點和限度。為避免多次取樣造成的誤差，測定溶出曲線時取樣點不宜過多，通常為5～6個點，小規格的制劑因采用100～250 ml溶出介質，所以溶出曲線一般可選3～4個時間點。限度應綜合考慮溶出曲線拐點和一般性要求。

在新藥審評的過程中發現，膠囊殼的干擾試驗經常被申報單位忽視。在 USP26、BP2000和中國藥典2005年版附錄（公示稿）中，對空膠囊的干擾試驗均有明確的規定，要求也基本一致。經試驗考察，若空膠囊的干擾在2%以下時，可忽略不計；大于2%時，應對溶出度測定結果進行校正；大于25%時，則不能通過校正消除干擾，溶出試驗無效，應重新選擇溶出度測定方法。

在溶出度研究資料中，另一個被忽視的問題是濾膜吸附情況的考察。在溶出度測定中，溶出液通常經過濾膜（中國藥典規定濾膜孔徑不大于0.8μm）濾過以得到澄清的溶液，試驗所用濾膜應是惰性的，不能明顯吸附溶出液中的有效成分，也不能被溶出介質溶出干擾測定的物質。因此在溶出度研究時，一定要首先考察試驗所用濾膜對主成分是否有吸附，通常，吸附量在2%以下時可忽略不計；超過2%時應考慮選用其他濾過方法或更換適宜的溶出介質。

另外在溶出度研究中還應注意溶出度試驗儀的校正、溶出介質的脫氣以及在操作中要嚴格執行SOP，保證實驗數據的準確性，以全面正確和客觀地反映藥物的溶出情況。